Vil sex ødelegge det perfekte vennskap mellom en mann og en kvinne? Det er dette Harry (Crystal) og Sally (Ryan) diskuterer på vei fra Chicago til New York. Og elleve år senere er de ikke nærmere noe svar på dette spørsmålet. Vil de noen gang forstå at de er det perfekte par, eller vil de fortsette å nekte for lidenskapen som oppstod første gang han møtte henne?
