Det kostet dem dyrt å forhindre apokalypsen. Prisen var Sams liv.
Den grufulle finalen av sesong 5 endte med at Dean sto igjen alene, mens Sam var på vei til helvete. Storebror Winchester sverger derfor at han aldri mer skal jakte, og konsentrerer seg i stedet om familielivet med Lisa og hennes sønn Ben. Så, ut av intet, dukker Sam opp igjen, og Dean trekkes tilbake til det gamle livet. Men Sam er også en forandret mann - han er tilbake, men uten sjel.
I denne sjette sesongen av Supernatural følger vi brødrene mens de takler sin hittil største utfordring: Hvordan de skal kunne gjenopprette båndet seg i mellom. Mens brødrene forsøker å finne tilbake til hverandre, må de selvfølgelig også kjempe mot dødelige overnaturlige krefter. Demoner. Engler. Vampyrer. Hamskiftere. Og en skrekkinngytende ny fiende som går under navnet the Mother of All …
